Sau cái chết của mẹ bà (176 TCN), bà đã kết hôn với người em trai Ptolemaios VI Philometor vào khoảng 175 TCN. Cleopatra II, Ptolemaios VI và em trai của họ, Ptolemaios VIII, đã cùng đồng cai trị Ai cập từ khoảng 171 TCN đến 164 TCN.[1]

Vào khoảng 169 TCN, Antiochos IV Epiphanes của Syria xâm lược Ai cập. Ptolemaios VI đã đăng quang ở Memphis và cùng cai trị với Cleopatra II. Khoảng 164 TCN Cleopatra II và chồng bà đã tạm thời bị lật đổ bởi em trai của họ Ptolemaios VIII Physcon, nhưng đã phục hồi quyền lực năm 163 TCN.[3]

Cleopatra II đã kết hôn với một người em trai khác của bà là Ptolemaios VIII Physcon năm 145 TCN. 142 TCN Ptolemaios VIII đã kết hôn với con gái nhỏ của Cleopatra II, cháu gái của ông, là Cleopatra III.

Cleopatra II đã dẫn đầu một cuộc nổi loạn chống lại Ptolemaios VIII năm 131 TCN, và đã đuổi hai vợ chồng Ptolemaios VIII và Cleopatra III ra khỏi lãnh thổ của Ai Cập.[1] Tại thời điểm này, Ptolemaios VIII ám sát cả con trai riêng của vợ ông là Ptolemaios và con trai ruột của ông Ptolemaios Memphites. Ptolemaios được cho là đã  chặt hết tay chân và đầu của con trai mình để gửi đến Cleopatra II ở Alexandria như một món quà sinh nhật.[4]

Cleopatra II đã cai trị Ai cập từ 130 TCN đến 127 TCN, khi cô bị buộc phải chạy trốn đến Syria, nơi mà cô ấy đã gặp con gái Cleopatra Thea và con rể Demetrios II Nikator.

Một sự hòa giải công khai giữa Cleopatra II và Ptolemaios VIII đã diễn ra vào 124 TCN. Sau này bà đã cùng cai trị Ai Cập với em trai và con gái bà cho đến 116 TCN khi Ptolemaios VIII mất mà để lại vương quốc cho Cleopatra III. Ngay cả Cleopatra II cũng mất không lâu sau đó.